设计师抗体可以消除体内的艾滋病病毒

抗艾滋病毒药物延长了数百万人的生命,但他们从未消灭任何人的病毒。 这是因为艾滋病毒将其遗传物质整合到一些白细胞的染色体中,帮助它逃脱免疫系统的注意。 两项新研究表明,人工抗体可以“重定向”这些潜伏感染细胞的免疫反应,并帮助排出体内的这些HIV储库。 但这种创意策略也存在风险。

“理由是合理的,数据令人兴奋,但我们需要谨慎行事,”加州大学旧金山分校(UCSF)艾滋病毒/艾滋病临床医师Steven Deeks说,他测试治疗策略。 “真的没有错误的余地。”

几项已经探讨了药物是否能够抑制感染潜伏性HIV的细胞产生新的病毒,从而使它们被天然免疫反应杀死。 但是这项新工作通过设计所谓的双特异性抗体提高了赌注,这些抗体既可以延迟反转,也可以进行扫描工作。 “双重活动使这成为一种极具吸引力的新方法,”在澳大利亚墨尔本指导Peter Doherty感染与免疫研究所的艾滋病治疗研究员Sharon Lewin说。 “是兴奋的。”

这两篇新论文目前仅在网上出现,主要涉及试管实验。 今天在描述的一个是由位于马里兰州贝塞斯达的美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)的疫苗研究中心的一个团队进行的。 第二项研究发表于上个月 ( JCI ),并涉及三所大学和一家生物技术公司的合作。

两组都设计了人工形式的抗体,由免疫系统制造的Y形分子靶向病原体。 使用天然抗体,Y的两个“手臂”都会抓住相同的目标。 但双特异性抗体的每一个都抓住了一种独特的蛋白质。 在这种情况下,两个团队都设计了抗体来扣持HIV蛋白和CD3,这是一种在白细胞表面发现的受体。

双特异性抗体集中于CD3受体有两个原因。 一个是HIV将其DNA隐藏在具有CD3受体的白细胞或T淋巴细胞内。 另一种是被称为杀伤性T细胞的第二种CD3-镶嵌的淋巴细胞破坏HIV感染的细胞。

双特异性抗体首先与携带潜伏HIV的细胞上的CD3结合。 这促使细胞分裂,这是唤醒睡眠病毒的“激活”过程。 随后产生新的HIV蛋白质,其迁移至细胞表面。

现在,双特异性抗体捕获具有CD3受体的杀伤性T细胞,并且在其第二臂中发现最近激活的细胞,其表面上具有HIV蛋白。 将杀伤T细胞置于感染细胞附近有效地将猎物塞入狮子的嘴里。 NIAID疫苗研究中心主任,该组织负责人报告Nature Communications研究报告的负责人John Mascola说:“这种分子就像你希望它在几种检测中一样有效。”

但两个研究小组都没有证明他们的双特异性抗体实际上可以减少猴子的艾滋病病毒储存,这些猴子通常用于研究艾滋病病毒。 这些研究正在进行中,至少需要一年的时间才能让团队测试艾滋病病毒感染者的概念。 大卫·马戈利斯是北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家,也是JCI研究的合着者,他说,排出水库最终可能需要将双特异性抗体与其他潜伏逆转方法和抗HIV疫苗等免疫系统刺激因素结合起来。

加州大学旧金山分校的Deeks警告说,抗CD3抗体可导致过多的T细胞活化,导致大量的炎症反应,损害器官,甚至可能导致死亡。 事实上,在用于清除三名艾滋病病毒感染者血清的抗CD3抗体的研究中,包括肾衰竭和癫痫发作在内的严重副作用迅速浮出水面。 但Mascola指出,早期研究中的抗CD3抗体具有双臂,这导致比新双特异性抗体中的单臂激活更多。 他进一步指出,市场上的两种癌症双特异性抗体都具有抗CD3臂。 “关键是要在CD3活化和毒性之间找到适当的平衡,”Mascola说。 “这是真正的挑战。”