基因编辑方法停止破坏脑蛋白的产生

芝加哥,ILLINOIS-亨廷顿病是一种由脑破坏性突变蛋白引起的神经系统疾病,从情绪波动和抽搐开始,以痴呆和死亡结束。 这种疾病折磨着大约30,000名美国人,无法治愈。 但是现在,一种新的基因编辑方法被许多人认为可以获得诺贝尔奖,这种方法已经被证明可以有效地阻止小鼠中缺陷蛋白的产生,从而希望对亨廷顿的强效疗法处于遥远的视野。

这种新方法是CRISPR,它使用RNA引导的酶来剪切或向细胞中添加DNA片段。 瑞士洛桑大学的神经科学家NicoleDéglon在负责鼠标研究的过程中首次将其应用于亨廷顿病, ,其结果与她和她的合作研究员Nicolas Merienne分享昨天在伊利诺伊州芝加哥举行的神经科学学会会议上。

Déglon指出,由于神经系统疾病的发生,Huntingtons是一种理想的CRISPR治疗候选药物,因为这种疾病是由单个基因决定的。 基因中的一个突变,编码一种通常有用的脑蛋白,称为亨廷顿蛋白 ,由不同数量的“串联重复序列”组成,重复的DNA片段导致蛋白质折叠成对大脑有毒的形状。 Déglon和她的团队想知道CRISPR是否可以阻止这种危险分子的产生。

使用病毒作为递送载体,研究人员用突变亨廷顿基因感染了两组不同的健康成年小鼠,但只有一组接受了治疗:CRISPR“盒”,其中包括基因编辑酶Cas9的DNA和RNA靶向亨廷顿基因。 CRISPR-Cas9通过“沉默” 亨廷顿基因的一部分来发挥作用,该基因是蛋白质产生的信号。 研究人员假设,通过切入这些所谓的“起始位点”,他们将能够永久地暂停亨廷顿蛋白的合成。 如果这是真的,用CRISPR盒处理的小鼠几乎没有突变蛋白的积累,这正是Déglon和她的团队所看到的。 仅仅3周后,两组小鼠就形成了鲜明的对比:那些没有经过CRISPR处理的小鼠有大面积的蛋白质聚集,而那些接受治疗的小鼠几乎没有 - CRISPR的编辑已经阻止了近90%的流氓蛋白质。 “已经达到约90%[生产阻塞]完全改变了[亨廷顿治疗]的故事,”她说。 “它开辟了以DNA为基础的新治疗策略,因此对于其他人的生命将有永久的益处。”

纽约罗切斯特大学的翻译神经科学家Abdellatif Benraiss没有参与这项研究,他警告说,目前的技术并没有为这种长寿做好准备。 因为CRISPR还不能区分突变体和健康的亨廷顿基因(一个人通常都有一个,并且两个拷贝的目标起始位点是相同的),它基本上消除了所有亨廷顿蛋白,甚至是健康的品种。

“如果突变亨廷顿蛋白没有特异性,这是一个问题 - 这不是4周或4个月的治疗,这将是永久性的,”他说。 尽管健康亨廷顿蛋白的作用仍然模糊不清,但它们被认为涉及基本的细胞功能,如运输材料和化学信号传导。 “就像亨廷顿太多一样糟糕,我们仍然需要一份[基因],所以它可以在我们的身体中发挥作用。”

Déglon已经在案件中。 她的团队计划接下来使用CRISPR来靶向称为单核苷酸多态性(SNP)的DNA序列中的个体差异。 在许多情况下,这些SNPS紧邻DNA序列的突变,有效地为研究人员标记它。 结合这种SNP分化,研究人员计划在“人源化”小鼠 - 小鼠中测试CRISPR-Cas9处理,该小鼠不携带小鼠版本的突变亨廷顿蛋白 ,携带两个人类基因拷贝,一个突变体和一个健康。 这种方法将使模型更接近这种类型的CRISPR治疗如何在人类中起作用。 “我们只是在故事的开头,”Déglon说。 “不幸的是,还有很多问题要问。”她停下来然后亮了一下,“嗯,实际上,幸运的是,”。